Пять лет тому назад Карл Джонсон сбежал от тягот жизни в Лос-Сантосе (штат Сан-Андреас) и покинул свой родной город, раздираемый гангстерскими группировками, наркотиками и коррупцией. Место, где кинозвёзды и миллионеры обитают рядом с наркодилерами и участниками уличных банд, изо всех сил стараясь избегать встречи с этими опасными соседями.
На дворе начало 90-х. Карл вынужден вернуться домой: его мать убита, семья распалась, а друзья детства встали на опасную стезю, которая ведёт прямиком к катастрофе. По прибытии в родной район его встречает пара продажных копов, готовых повесить на Карла ложное обвинение в убийстве. Впереди у Си-Джея — трудный путь, который проведёт его по всему штату Сан-Андреас, чтобы спасти свою семью и вернуть контроль над улицами.
GTA San Andreas отличается от предыдущих частей серии игр возникновением вокруг игры целого ряда мифов, появлению которых способствовала большая территория игрового мира. Вскоре после выхода игры на многих форумах стали появляться сообщения об открытых в Сан-Андреасе Пигси, НЛО, снежном человеке и «кожаном лице» с приведёнными скриншотами. Однако все доказательства оказались поддельными. Бытовали и менее известные мифы (о наличии в игре Лох-Несского чудовища, некоего «серийного убийцы», призрака матери Карла Джонсона, а также о загадках, связанных с инвалидной коляской на пирсе озера, в деревне Паломино Крик), также не получившие никаких достоверных подтверждений. Единственными «загадками», реально выявленными в игре, стали так называемые «автомобиль-призрак» — эффект, наблюдаемый в Back o’ Beyond и вызванный тем, что разработчики поместили пустую машину (с повреждениями по умолчанию) на склон холма (в результате чего с определённого ракурса можно наблюдать, как она съезжает вниз сама по себе) и культ «Эпсилон», который активно изучается геймерами до сих пор. В игре имеется множество пасхальных яиц. Одним из наиболее известных является табличка на вершине опоры моста Гант, с надписью «There are no Easter Eggs up here. Go away» — «Здесь нет пасхальных яиц, уходи отсюда» и табличка рядом с южным концом моста, которая описывает его характеристики как игрового объекта (вес в байтах, прорисовка, текстуры и т. д.). Также GTA очень «любит» пасхалки сексуальной тематики: повсеместно (от граффити на стенах до зданий похожей формы) можно встретить символы в виде фаллоса. Чрезвычайно часто в Сан-Андреасе встречается число 69 — отсылка к сексуальной позе 69. Во время миссии в «Зоне 69», являющейся отсылкой к Зоне 51, в одной из лабораторий столе лежит монтировка — намек на игру Half-Life. После миссии «Прощай, любимая!» вам звонит Праведник и говорит, что можно заехать за травой. Диалог оканчивается фразой из фильма «Криминальное чтиво»: «Кто это? Кто это? Я вас не знаю! Телефонный хулиган, телефонный хулиган!»
